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Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe Molekulare und immunologische Mechanismen von Erkrankungen der Leber

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Thematische Schwerpunkte der Arbeitsgruppe

Identifizierung der molekularen Mechanismen des Pruritus (= Juckreiz) bei Leber- und anderen systemischen Erkrankungen

Juckreiz ist ein typisches Symptom zahlreicher hepatobiliärer Erkrankungen wie z.B. Schwangerschaftscholestase, Primär Biliäre Zirrhose (PBC), Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC), Gallengangssteinen und Tumoren des Gallengangssystems sowie der Bauchspeicheldrüse. Verschiedene Substanzen wurden als mögliche Juckreiz-Auslöser diskutiert, ohne dass jemals ein kausaler Zusammenhang aufgezeigt werden konnte. Mittels neuronalem Screening konnte unsere Arbeitsgruppe einen potenten neuronalen Aktivator als Lysophosphatidsäure (LPA) identifizieren. Dieses Phospholipid wird extrazellulär durch das Enzym Autotaxin (ATX) synthetisiert. Erstmals konnten wir eine deutliche Korrelation zwischen einem Juckreizmediator (ATX-Spiegel) und der Juckreizintensität sowie dem Therapieansprechen aufzeigen. Intradermal appliziertes LPA induziert Kratzverhalten in Mäusen und Juckreiz im Menschen. Der ATX-LPA-Achse kommt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese des Juckreizes bei Lebererkrankungen zu. Mit diesen Arbeiten konnten wir neue Zielstrukturen für zukünftige kausale Pruritus-Therapie identifizieren.

Charakterisierung der immunologischen Mechanismen immun-mediierter Lebererkrankungen

Es existieren zahlreiche immun-mediierte Erkrankungen des Gallesystems und der Leber wie die Autoimmunhepatitis (AIH), die Primär Biliäre Cholangitis (PBC), die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) und die IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC). Bei diesen Erkrankungen erkennt das Immunsystem körpereigene Strukturen als fremd, wie z.B. nach einer Lebertransplantation, und greift dabei entweder Hepatozyten oder Cholangiozyten an. Bislang ist weitgehend ungeklärt, was diese Erkrankungen entstehen lässt und welche Antigene von den Immunzellen erkannt werden. Aus Leberbiopsien von Patienten mit diesen Erkrankungen isolieren und expandieren wir Immunzellen, um deren Spezifität zu charakterisieren. Das Ziel dieser Arbeiten ist die Identifizierung von Antigenen, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden, um zukünftig eine mögliche kausale Therapie diesen Patienten anbieten zu können bzw. deren Auftreten verhindern zu können.

Einfluss lokaler Interventionen beim hepatozellulären Karzinom auf die systemische anti-tumorale Immunität

Chronische Veränderungen wie z.B. Entzündungen führen zu Bildung von Bindegewebe in der Leber. Verschiedene Zellen sind dabei an der Entstehung der Leberfibrose beteiligt. Bleibt der Stimulus bestehen, schreitet die Fibrosebildung voran bis letztendlich eine Leberzirrhose entstanden ist. Die Leberzirrhose ist eine der wichtigsten Ursachen für die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms. Die Inzidenz ist in der westlichen Welt in den letzten Jahren stetig gestiegen, weltweit gesehen stellt das HCC die zweithäufigste Ursache für tumorbedingte Mortalität dar. Die Therapieoptionen richten sich nach dem Tumorstadium. Einzelne Herde können dabei z.B. mittels Radiofrequenzablation (RFA) behandelt werden. Bei fortgeschrittenen Tumoren oder multiplen Läsionen kann die Transarterielle Chemoembolisation (TACE) zur Anwendung kommen. Dabei verläuft das Therapieansprechen teils recht unterschiedlich, die Rolle des Immunsystems ist dabei nur unzureichend geklärt. Wir untersuchen unter anderem welchen Einfluss das Immunsystem während dieser therapeutischen Interventionen auf die Tumorzellen ausübt.

 
 
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