Projekte

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe Therapeutische Immunsuppression: Molekulare Mechanismen und experimentelle Strategien

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Unsere Arbeitsgruppe bearbeitet derzeit zwei Hauptprojekte:

6-Thio-GTP Analoga: Entwicklung optimierter immunsuppressiver Therapiestrategien

Die Fähigkeit des klassischen Immunsuppressivums Azathioprin, in stimulierten T Lymphozyten Apoptose zu induzieren, ist entscheidend für die erfolgreiche klinische Wirkung von Azathioprin in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Wir konnten 6-Thio-GTP als entscheidenden aktiven Azathioprinmetaboliten identifizieren, der verantwortlich für diese pro-apoptotische Wirkung der Thiopurine ist. 6-Thio-GTP ist in der Lage, mit GTP um die Bindung an die kleine GTPase Rac-1 zu kompititieren. An Rac-1 gebundenes 6-Thio-GTP führt zur Hemmung der Rac-1 Aktivierung durch den Guanosin-Nukleotid-Austauschfaktor Vav. Da die kleine GTPase Rac-1 eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signaltransduktion der CD28-vermittelten Co-Stimulation in T-Lymphozyten spielt, ist Azathioprin auf diesem Weg in der Lage, das initial anti-apoptotische Signal der CD28-abhängigen Co-Stimulation in ein pro-apoptotisches Signal umzuwandeln.
Basierend auf diesen Erkenntnissen, haben wir 6-Thio-GTP als Ausgangssubstanz für die Entwicklung einer innovativen und potentiell optimierten immunsuppressiven Therapiestrategie ausgewählt. Uns stehen derzeit verschiedene chemisch modifizierte 6-Thio-GTP Analoga zur Verfügung, die unterstützt durch molekulares Modelling entworfen und mit dem Ziel synthetisiert wurden, eine verbesserte Blockade der Interaktion zwischen Rac-1 und Vav zu ermöglichen und somit eine früher einsetzende und stärkere Immunsuppression zu ermöglichen. Derzeit testen wir diese innovativen 6-Thio-GTP Analoga in verschiedenen experimentellen Systemen hinsichtlich ihres immunsuppressiven Potentials und ihres möglichen Nebenwirkungsprofils. Angestrebt wird die Identifizierung eines 6-Thio-GTP Analogons, das sich durch einen schnelleren Wirkungseintritt als das klassische Immunsuppressivum Azathioprin auszeichnet und zugleich möglicherweise ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist.

Die Rolle des Guanosin-Nukleotid-Austauschfaktors Vav-1 in der chronischen Entzündungssituation und im kolorektalen Karzinom

Vav-1, Vav-2 und Vav-3 repräsentieren die drei in Säugetierzellen vorkommenden Mitglieder der Vav Protein Familie. Während Vav-1 ausschließlich in hämatopoetischen Zellen expremiert wird, werden Vav-2 und Vav-3 omnipräsenter expremiert. Vav Proteine sind aufgrund ihres strukturellen Aufbaus sowohl in der Lage, wichtige intrazelluläre Funktionen als Adaptorprotein zu übernehmen, sowie als Guanosin-Nukleotid-Austauschfaktor für GTPasen der Rho/Rac Familie zu fungieren. Somit kommt den Vav Proteinen eine Vielzahl von Schlüsselpositionen innerhalb von intrazellulären Signalkaskaden zu. In Immunzellen sind Vav Proteine u.a. wesentlich an der Liganden-vermittelten Aktivierung beteiligt und tragen wesentlich zur Modulierbarkeit und Plastizität des Zytoskeletts bei. Multiple Funktionen der Vav Proteine innerhalb der zellulären und humoralen Immunantwort machen die Mitglieder dieser Proteinfamilie zu sehr interessanten Zielstrukturen bei der Suche nach innovativen Therapiestrategien zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Überschießende Immunreaktion im Zentrum der Pathogenese steht. Ob und in welchem Ausmaß Vav Proteine an der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt sind, ist bisher noch unvollständig verstanden.
Mit Hilfe von Vav-1 defizienten Mäusen beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe derzeit primär mit der Funktion von Vav-1 in Makrophagen, mit der Rolle von Vav-1 während der Initiierung und Aufrechterhaltung eines chronischen Entzündungsprozessen und mit der Bedeutung von Vav Proteinen für die entzündungsassoziierte Karzinogenese.

 
 
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Zusammenfassung