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Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe: Mukosale Infektionsbiologie

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Ex vivo Organkulturen Ex vivo Organkulturen

Organoide sind dreidimensionale organähnliche Strukturen, die aus organspezifischen, embryonalen oder pluripotenten Stammzellen erzeugt werden können. Organoide können physiologisch relevante, organähnliche Eigenschaften rekapitulieren und sind daher von besonderer Bedeutung für die medizinische Forschung. In den letzten 9 Jahren haben wir erfolgreich mit Organoiden gearbeitet und haben organoide Kulturen aus verschiedenen Mausgeweben wie der Leber, Gallenblase, Bauchspeicheldrüse, Magen und Darm etabliert können. Zusätzlich haben wir eine Vielzahl von Technologien, wie z. B. Genom-Editing, Transfektion, Kryokonservierung, Mikroinjektion, Co-Kultur und ein breites Spektrum an funktionellen Assays entwickelt. Wir verwenden Organoide, um die molekularen und zellulären Mechanismen verschiedener Erkrankungen zu untersuchen, neue Medikamente zu entwickeln und für klinische Anwendungen in der regenerativen Therapie und der personalisierten Medizin.


Verbindende Mechanismen zwischen IFN-vermittelter Aktivierung des mixed lineage kinase domain-like Proteins und Darmentzündungen

Interferone (IFNs) sind einerseits starke immun-modulatorische Zytokine, die vor allem von Zellen des Darmepithels und der Schleimhaut als Antwort auf virale und bakterielle Infektionen exprimiert werden. Andererseits fördern IFNs den Zelltod des Darmepithels, beeinflussen so dessen tight junction Barriere und sind damit an der Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt. Damit übereinstimmend konnten wir einen Zusammenhang zwischen IFN-Expression (v.a. IFN-λ) und der Krankheitsaktivität in Morbus Crohn Patienten feststellen. Zudem haben wir eine bisher nicht beschriebene Art der regulierten Nekrose identifiziert, die stark abhängig von IFN-Signaling ist und über einen mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL)-abhängigen Signalweg verläuft, welcher aber unabhängig von RIPK3 und Caspase-8 ist. Da IFN-λ-abhängiger epithelialer Zelltod mit einer starken Hochregulation von MLKL verknüpft ist, haben wir die Hypothese, dass IFN-λ im Darm MLKL-abhängige programmierte Nekrose induziert, wodurch die Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen in Mäusen und humanen Patienten gesteuert wird. Wir beschäftigen uns mit der Frage, ob und über welche Signalwege IFN-regulierte Nekrose in Epithelzellen zur Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen beiträgt und wie hier in Zukunft therapeutisch angesetzt werden kann.


Die Auswirkungen der intestinalen Mikrobiota sowie Mikrobiota vermittelten Immunreaktionen auf die Zelltodmaschine des Darmepithels

Darmepithelzellen bilden eine physikalische Barriere, um die kommensalen und pathogenen Mikroorganismen von dem darunter liegenden Immunsystem zu separieren. Spezialisierte Darmepithelzellen (z.B. Paneth-Zellen, Becherzellen) produzieren Mukus und antimikrobielle Peptide was den Zugang und das Überleben von Bakterien behindert. Angesichts dieser grundlegenden und vielfältigen Funktionen von Darmepithelzellen ist es offensichtlich, dass die Proliferation, Differenzierung und der Zelltod dieser Zellen streng kontrolliert werden muss, um die Darmhomöostase aufrechtzuerhalten. Unsere Studien haben bereits eine entscheidende Rolle der Nekroptose bei der Regulierung der intestinalen Homöostase und Darmbarriere identifiziert, die stark zur Darmentzündung beiträgt. Über die Auswirkungen der intestinalen Mikrobiota auf diese bestimmte Form des Zelltods und die Auswirkungen der epithelialen Nekroptose auf die Darmflora ist jedoch wenig bekannt. Das Ziel dieses Projekts besteht darin, dass der bidirektionale Einfluss der Darmmikrobiota und der Zelltodmaschine unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen zu definieren. Ein besseres Verständnis der Wirts-Mikroben-Interaktion im Zusammenhang mit dem Aufbau und der Aufrechterhaltung der Darmbarrierefunktion ist für die Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung und von Magen-Darm-Infektionen unerlässlich.


Intestinaler Epithelzelltod als Modulator der intestinalen Mikrobiota, systemischer Autoimmunität und Initiator von Arthritis

Gastrointestinale Entzündung und Dysbiose stehen mit Autoimmunerkrankungen wie unteranderem der rheumatoiden Arthritis (RA) in Verbindung. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind jedoch noch unvollständig verstanden und aufgeklärt. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die Expression von Zelltodregulatoren, wie Caspase-8, einen entscheidenden Einfluss auf die mukosalen Immunmechanismen und die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota besitzen. Weitere vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Caspase-8 zusätzlich die systemische Th17-gesteuerte (Auto-) Immunität und das Auftreten von Arthritis beeinflussen könnten. Daher möchten wir in einem multidisziplinären Ansatz, den Zusammenhang zwischen Zelltod des Darmepithels und der Entstehung von Gelenkentzündungen untersuchen.