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Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe Typ III Interferone bei Entzündung und Karzinogenese

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Zytokine wie das TGFβ, spielen bei der Pathogenese von Morbus Crohn und Kolitis Ulcerosa eine wichtige Rolle. So weiß man heute, dass bei Patienten mit Morbus Crohn ein Ungleichgewicht der Zytokinproduktion in Richtung TH1 (INFg) vorherrscht, während bei Patienten mit Kolitis Ulcerosa eine TH2 Antwort (IL4) vorwiegt. Das TGFβ dient als Suppressor-Zytokin und hält bei gesunden Menschen sezerniert von regulatorischen T-Zellen die proinflammatorische Zytokinproduktion in mukosaler Homeostase.

Funktionale Rolle der Ubiquitin Ligase Smurf2 in T-Lymphozyten bei Kolitis und der Kolitis assoziierten Tumorgenese

TGFβ ist ein pleiotropes Zytokin, welches einen großen Einfluß auf immunologische Zellen ausübt. So inhibiert es zum einen die Differenzierung, die Proliferation und die Apoptose von naiven T-Zellen, zum anderen convergiert es naive T-Zellen in Foxp3 exprimierende TiTregs (Fantini 2007), die für die Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz eine wichtige Rolle spielen.
Weiterhin wird dem TGFβ eine große Bedeutung als Tumorsuppressor zugesprochen, der aber paradoxerweise durch exogene Stimuli zum Tumorpromotor werden kann.
Unsere Gruppe interessiert sich nun für die Regulation des TGFβ Signalweges durch die Ubiquitin Ligase Smurf2. Es ist bekannt, dass eine dysregulierte Expression oder veränderte Funktionalität von Mitgliedern des TGFβ-Signalweges, wie u.a. von Ubiquitin Ligasen, zur Veränderungen des TGFβ-Signalweges führen und damit die Krebsentstehung und Entwicklung fördern (Izzi 2004). So konnte vor einiger Zeit bei Patienten mit Ösophagustumoren eine Korrelation zwischen fortschreitender Tumorentwicklung und einer hohen Smurf2 Expression mit schlechter Überlebensprognose beobachtet werden (Fukuchi 2002).
Unser Fokus liegt nun darin, die Rolle des Smurf2 in T-Lymphozyten bei der Entwicklung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und seine Rolle bei der Tumorgenese im Kolon (Bild 1) zu untersuchen. Dabei konnten wir verschiedene Spleißformen von Smurf2 aus TGFβ stimulierten T-Zellen klonieren und dadurch deren Funktion in-vitro sowie in-vivo analysieren.

Mauskoloskopie; Darstellung zeigt eine Kolitis assoziierte Tumorentwicklung

 
 
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