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Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe Patientenorientierte Forschung und innovative Therapiestrategien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

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Charakterisierung molekularer Wirkmechanismen immunsuppressiver Therapien bei CED

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gehören zu den beiden wichtigsten Formen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Beide Krankheiten zeichnen sich durch in Schüben verlaufende destruierende Entzündungen der intestinalen Schleimhaut aus. Diese Erkrankungen betreffen in Deutschland ca. 350.000 Patienten, manifestieren sich vornehmlich im jugendlichen Alter und machen eine langfristige, manchmal sogar lebenslange medikamentöse Therapie erforderlich.
Trotz intensiver Untersuchungen sind die immunpathologischen Hintergründe der CED noch nicht eindeutig aufgeklärt. Aufgrund der unklaren Ätiopathogenese ist ein kausaler Therapieansatz bisher nicht möglich gewesen und die etablierte anti-entzündliche und immunsuppressive Therapie ist eher empirisch begründet worden. Diese therapeutischen Optionen sind aber für viele CED Patienten nicht ausreichend. Entsprechend weist ein bestimmter Anteil der CED Patienten trotz medikamentöser Therapie noch immer Zeichen einer aktiven Erkrankung auf bzw. entwickelt einen steroidabhängigen- oder refraktären Krankheitsverlauf.
Das zunehmende Verständnis der pathogenetischen Zusammenhänge des Entzündungsgeschehens bei CED führte zu der Entwicklung neuer Therapieverfahren, die auf dem Konzept einer gezielten Modulation der immunpathologisch relevanten Signalwege basieren. Als viel versprechend erwiesen sich vor allem Behandlungsansätze, die eine Blockade pro-inflammatorischer Zytokine bewirken. Der Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF-) konnte dabei als eines der entscheidenden Zytokine mit pro-inflammatorischen Eigenschaften bei CED identifiziert werden. Demzufolge wurden neue therapeutische Strategien entwickelt, welche mittels Einsatz von Antikörpern die biologische Aktivität von TNF- neutralisieren. Diese Antikörper sind mittlerweile in der Therapie der CED etabliert und erweitern die therapeutischen Möglichkeiten des behandelnden Arztes.

Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, den molekularen Wirkmechanismus der anti-TNF Antikörper bei CED näher zu charakterisieren. Des Weiteren erforschen wir prädiktive Faktoren, welche eine zuverlässige Vorhersage des therapeutischen Ansprechens auf die anti-TNF Antikörper Therapie ermöglichen. Weiterhin beschäftigen wir uns mit dem molekularen Wirkmechanismus von weiteren in der Behandlung von Patienten mit CED etablierten Therapien (Cyclosporin A, Mesalazin). Mittels Charakterisierung der immunpathologisch relevanten Signaltransduktionswege beabsichtigen wir, mögliche weitere Zielstrukturen für innovative zukünftige immunsuppressive Therapiestrategien zu identifizieren. Diese Studien finden mittels Untersuchungen von Zellen aus dem Blut oder dem Gewebe von Patienten mit CED statt.

Modulation des mukosalen Zytokinprofils durch Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis und Morbus Crohn

Der Morbus Crohn (MC) ist eine Entität der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und zeichnet sich durch eine in Schüben verlaufende, destruierende Entzündung der intestinalen Mukosa aus. Trotz intensiver Untersuchungen sind die genauen ätiologischen und immunpathologischen Hintergründe dieser Erkrankung weitgehend ungeklärt. Neben genetischen Einflüssen und exogenen Umweltfaktoren wird vor allem der aberranten Aktivierung des lokalen intestinalen Immunsystems eine entscheidende Rolle in der Pathogenese zugewiesen. Offensichtlich können aufgrund der gestörten Integrität der epithelialen Barriere bei MC Patienten verschiedene Antigene aus dem Darmlumen in die Mukosa eindringen und dort die beschriebene unkontrollierte Immunantwort induzieren. In diesem Zusammenhang wurde bedingt durch den wiederholten Nachweis Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) als möglicher Auslöser des mukosalen Entzündungsprozesses postuliert. Bislang gibt es allerdings keine Untersuchungen bezüglich der Auswirkungen des MAP-Nachweises auf die intestinale Immunantwort bei MC Patienten. Insbesondere existieren keine Erkenntnisse hinsichtlich des Einflusses von MAP auf die Zytokinproduktion immunkompetenter Zellen der Lamina propria bei MC.
Ziel dieses Teilprojektes ist daher die Analyse des mukosalen Zytokinprofils von MAP-positiven Patienten, welche sowohl Patienten mit MC als auch Kontrollen einschließen soll. Dabei soll eine mögliche Auswirkung des intestinalen MAP-Nachweises auf die Expression verschiedener Zytokine bei MC Patienten untersucht werden. Weiterhin soll durch ex vivo Experimente die direkte Auswirkung von MAP auf die Zytokinproduktion von kultivierten Lamina propria mononukleären Zellen (LPMCs) aus intestinalen Biopsien und peripheren mononukleären Zellen des Blutes von MC und Kontrollpatienten untersucht werden. Mittels dieser Ergebnisse sollen mögliche Pathogenitätsmechanismen von MAP in der mukosalen Entzündungsreaktion bei MC näher evaluiert werden. Diese Erkenntnisse wären ein wichtiger Punkt zur genaueren Einschätzung des zoonotischen Potentials von MAP und zur Evaluation der Relevanz von MAP in der Pathogenese des MC.

 
 
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