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Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Nachwuchsarbeitsgruppe: Pränylierte Proteine und Zytoskelett in der Schleimhautimmunologie

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Forschungsthema

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) beschreiben eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine chronische und schubförmige Entzündung des Magen-Darm-Traktes gekennzeichnet sind. Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) stellen die beiden Hauptformen der IBD dar und zeigen eine zunehmende Häufigkeit und hohe Prävalenz in Europa und Nordamerika. Patienten, die an IBD leiden, entwickeln klinische Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen, rektale Blutungen, Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit und einen erheblichen Verlust der Lebensqualität. Trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen in den letzten Jahrzehnten bleibt unser Verständnis der molekularen Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen noch unvollständig und die aktuelle medikamentöse Therapie zielt daher oft auf eine unspezifische Herunterregulierung der überwältigenden Immunantwort ab. Aufgrund einer signifikanten Anzahl von therapierefraktären Patienten und unerwünschten Nebenwirkungen der Pharmakotherapie besteht ein gut erkannter Bedarf an der Identifizierung innovativer und krankheitsspezifischer therapeutischer Zielmoleküle im entzündeten Gewebe von IBD-Patienten.

Die chronische und rezidivierende Entzündung des Magen-Darm-Traktes bei IBD-Patienten basiert pathogenetisch auf einer komplexen Interaktion zwischen genetischen, immunologischen und Umweltfaktoren. Die Darmschleimhaut stellt in diesem Zusammenhang ein komplexes System dar, in dem Immun- und Nichtimmunzellen streng reguliert zusammenwirken. In diesem System baut das Darmepithel eine erste physikalische Barriere zur Umgebung auf und spielt eine entscheidende Rolle für die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase im Darm. Anstatt eine einfache physische Barriere gegen das Eindringen von Luminalkomponenten zu bilden, erfüllen spezialisierte Darmepithelzellen komplexe angeborene Immunfunktionen, die Toleranz gegenüber Nährstoffen und Schutz vor potenziell pathogenen Mikroorganismen ermöglichen.

Die epitheliale Integrität im Darm muss streng reguliert werden, um den Abbau der Gewebshomöostase und die Entwicklung von Pathologien wie chronischen Darmentzündungen zu vermeiden. Tatsächlich sind Epithelleckagen und Defekte der intestinalen Permeabilität mit IBD verbunden und sogar als primäre Mechanismen in der IBD-Pathogenese postuliert. So werden derzeit innovative Therapiestrategien auf Basis der Wiederherstellung der epithelialen Barrierefunktion bei chronischen Darmentzündungen untersucht und getestet.

Prenylierung und prenylierte Proteine als Schlüsselfaktor für die epitheliale Integrität

Unter physiologischen Bedingungen wird die Dichtigkeit der Epithelbarriere durch einen komplexen und stark regulierten Epithelzellumsatz sowie durch die enge interzelluläre Kommunikation zwischen benachbarten Epithelzellen gewährleistet. Beide Mechanismen sind stark abhängig von einem adäquaten Zytoskelettnetzwerk innerhalb der Zelle.  Kleine GTPasen der Ras-Superfamilie, insbesondere Rho-Proteine, sind wichtige molekulare Schalter, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zytoskeletts spielen. Die Funktion der Rho-GTPasen wird durch eine lipidische post-translationale Modifikation, nämlich die Prenylierung, reguliert. Interessanterweise konnten wir kürzlich zeigen, dass die epitheliale Prenylierung für die epitheliale Integrität und die intestinale Homöostase in vivo wesentlich ist. Zusammenfassend sind wir der Meinung, dass die Identifizierung molekularer Mechanismen, die die Prenylierung regulieren, und die anschließende Funktion von Rho-Proteinen zum aktuellen Wissen über den Zusammenhang zwischen dem Abbau der epithelialen Integrität und der Pathogenese der IBD beitragen könnten. Ziel unserer Forschung ist die Identifizierung einzelner kleiner GTPasen als Schlüsselpersonen für die intestinale epitheliale Integrität in vivo sowie die Beschreibung der molekularen Mechanismen dahinter. Wir glauben, dass dieses Wissen in Zukunft in epithelialen Restitutionsstrategien zum Nutzen von IBD-Patienten genutzt werden könnte.

Prenylierung und prenylierte Proteine im Kontext von Darmkrebs

Darmkrebs, eine der Haupttodesursachen in den entwickelten Ländern, erscheint als entzündungsabhängige Komplikation bei IBD-Patienten. Patienten, die an einer chronischen Darmentzündung leiden, haben ein erhöhtes Risiko, Darmtumore zu entwickeln. Entzündungsassoziierter epithelialer Stress wird als einer der Haupttreiber der Tumorgenese bei IBD postuliert. Interessanterweise wurden auch Prenylierung und kleine GTPasen (Ras, als Hauptbeispiel) mit der Tumorentwicklung in Verbindung gebracht. Gemeinsam untersuchen wir den in vivo Zusammenhang zwischen der Veränderung der Prenylierung und/oder der Funktion der kleinen GTPase und der Entstehung von Darmkrebs im Rahmen einer chronischen Darmentzündung.

Identifizierung des Prenyloms im Rahmen der entzündlichen Darmerkrankung

Basierend auf der Rolle von Prenylierungs- und Prenylierungszielen für die Darmepithelzellbiologie im Rahmen der IBD interessieren wir uns für die Beschreibung des prenylierten Proteinprofils (Prenyom) in verschiedenen Zelltypen innerhalb der Darmschleimhaut. Deshalb entwickeln wir innovative Methoden zur Identifizierung, Trennung und Quantifizierung von prenylierten Proteinen. Wir werden dann diese Techniken nutzen, um krankheitsspezifische Veränderungen des Prenyloms bei humanem IBD und Darmkrebs zu identifizieren.

Epithelzellenablösung im Darm

Als letzter Schritt des Epithelumsatzes im Darm erfolgt an der Zottenspitze eine Zellablösung oder Zellextrusion, um alte oder beschädigte Zellen zu entsorgen, um die Anzahl der Epithelzellen und die Enge des Darmepithels zu erhalten. Unser Ziel ist es, eine detailliertere Beschreibung der molekularen Mechanismen zu liefern, die das Abscheiden von Epithelzellen im Darm antreiben. Insbesondere interessieren wir uns für den Beitrag der physiologisch-pathologischen Zellablösung und die funktionelle Konsequenz dieser Phänomene für die Darmhomöostase. Damit möchten wir zu einem besseren Verständnis der intestinalen epithelialen Integrität beitragen, die zur Therapie der epithelialen Wiederherstellung bei IBD-Patienten beiträgt.