TP Cyclosporin A

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Teilprojekt Cyclosporin A

Analyse des molekularen Wirkmechanismus von Cyclosporin A bei Colitis ulcerosa

Projektleiter

PD Dr. rer. nat. Benno Weigmann
Telefon: 09131 85-35885
Fax: 09131 85-35959
E-Mail: benno.weigmann@uk-erlangen.de
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Unser Beitrag

Die immunpathogenetischen Hintergründe der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind bisher noch nicht ausreichend verstanden.

Aufgrund der unklaren Ätiopathogenese ist ein kausaler Therapieansatz bisher nicht möglich und die derzeitigen Behandlungsstrategien sind oftmals empirisch begründet. Zu den etablierten Therapien gehört das Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA), welches in der Therapie der Colitis ulcerosa erfolgreich eingesetzt wird, bei Morbus Crohn hingegen keinen therapeutischen Effekt aufweist. Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung des molekularen Wirkmechanismus von CsA bei Colitis ulcerosa.
Unsere Vorarbeiten konnten eine selektive Apoptose-induzierende Wirkung von CsA auf Lamina propria mononukleäre Zellen (LPMCs) von Colitis ulcerosa Patienten in vitro nachweisen. Weiterführende Analysen der bei der Apoptoseinduktion beteiligten Signaltransduktionswege sollen eine mögliche regulatorische Rolle der T-Zell-assoziierten Tec Kinase Itk, der Isomerase Cyclophilin A und des Transkriptionsfaktors NFATc1 in murinen und humanen Studien untersuchen. Abschließend soll eine klinische Anwendungsbeobachtung bei Colitis ulcerosa Patienten mit CsA Therapie durchgeführt werden. Hierbei sollen mögliche prädiktive Faktoren des Therapieansprechens identifiziert und damit eine individualisierte Optimierung dieser Behandlung ermöglicht werden.

Publikationen zur Thematik

1. Steiner S, Daniel C, Fischer A, Atreya I, Hirschmann S, Neumann H, Waldner M, Neurath M, Atreya R*, Weigmann B*. Cyclosporine A regulates pro-inflammatory cytokine production in ulcerative colitis Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2014. in press. *shared co-authorship

2. Gerlach K, Hwang Y, Nikolaev A, Atreya R, Dornhoff H, Steiner S, Lehr HA, Wirtz S, Vieth M, Waisman A, Rosenbauer F, McKenzie AN, Weigmann B*, Neurath MF*. TH9 cells that express the transcription factor PU.1 drive T cell-mediated colitis via IL-9 receptor signaling in intestinal epithelial cells. Nat Immunol. 2014 Jul;15(7):676-86. *shared co-authorship

3. Weigmann B, Tubbe I, Seidel D, Nicolaev A, Becker C, Neurath MF. Isolation and subsequent analysis of murine lamina propria mononuclear cells from colonic tissue. Nat Protoc. 2007;2(10):2307-11.

4. Weigmann B, Lehr HA, Yancopoulos G, Valenzuela D, Murphy A, Stevens S, Schmidt J, Galle PR, Rose-John S, Neurath MF. The transcription factor NFATc2 controls IL-6-dependent T cell activation in experimental colitis. J Exp Med. 2008 Sep 1;205(9):2099-110

5. Wirtz S, Neufert C, Weigmann B, Neurath MF. Chemically induced mouse models of intestinal inflammation. Nat Protoc. 2007;2(3):541-6.

6. Gerlach K, Daniel C, Lehr HA, Nikolaev A, Gerlach T, Atreya R, Rose-John S, Neurath MF, Weigmann B. Transcription factor NFATc2 controls the emergence of colon cancer associated with IL-6-dependent colitis. Cancer Research. 2012;72(17):4340-50

7. Weigmann B, Schughart N, Wiebe C, Sudowe S, Lehr HA, Jonuleit H, Vogel L, Becker C, Neurath MF, Grabbe S, Saloga J, Bellinghausen I. Allergen-induced IgE-dependent gut inflammation in a human PBMC-engrafted murine model of allergy. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(4):1126-35.

8. Waldner MJ, Wirtz S, Jefremow A, Warntjen M, Neufert C, Atreya R, Becker C, Weigmann B, Vieth M, Rose-John S, Neurath MF. VEGF receptor signaling links inflammation and tumorigenesis in colitis-associated cancer. J Exp Med. 2010; 2017(13):2855-68

9. Schlenner SM, Weigmann B, Ruan Q, Chen Y, von Boehmer H. Smad3 binding to the foxp3 enhancer is dispensable for the development of regulatory T cells with the exception of the gut. J Exp Med. 2012;209(9):1529-35

 
 
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Zusammenfassung