TP NETS in CED

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Teilprojekt NETS in CED

Die Bedeutung von Neutrophil Extracellular Traps in der Immunreaktion chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Projektleiter

Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Martin Herrmann
Telefon: 09131 85-36990
E-Mail: martin.herrmann@uk-erlangen.de
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Dr. med. Moritz Leppkes
Telefon: 09131 85-35000
Fax: 09131 85-35209
E-Mail: moritz.leppkes@uk-erlangen.de
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Unser Beitrag

Die Beteiligung der neutrophilen Granulozyten an der Pathogenese der CED wird seit langem diskutiert. Spezifische Defekte der Granulozytenfunktion können bei Menschen zu nicht infektiösen, fistulierenden Enterokolitiden führen. Zelluläre und molekulare Mechanismen, die im Kontext der Granulozytendysfunktion chronische intestinale Inflammation bedingen, sind unzureichend verstanden.

Vor einigen Jahren ist ein neuer Effektormechanismus neutrophiler Granulozyten beschrieben worden, bei dem diese Zellen ihr Chromatin externalisieren und „neutrophil extracellular traps“ (NETs) ausbilden. Dieser Prozess ist von der Bildung von Sauerstoffradikalen (ROS) und von der Zitrullinierung DNA-bindender Proteine (Histone) durch die Peptidyl-Arginin-Deiminase 4 (PADI4) abhängig. In vorherigen gemeinsamen Projekten beschrieben wir pro- und anti-inflammatorische Effekte der NETs und der NETs-Aggregate (aggNETs). Die Bedeutung dieses Prozesses für die intestinale Entzündung ist unklar. Unser Projekt untersucht die funktionelle Rolle der NETs im Verlauf der intestinalen Entzündung der Maus und der CED des Menschen. Wir werden ein Set genetisch definierter Modelle einsetzen, um die Rolle der Histon-Zitrullinierung, der ROS-Produktion und der Kombination beider Effekte zu untersuchen. Wir wollen damit das Verständnis der intestinalen Entzündung verbessern. Des Weiteren streben wir die Translation in die klinische Praxis an. Wir werden humane Granulozyten von Patienten mit CED und Kontrollen hinsichtlich der NET-Bildung analysieren und einen Funktionstest standardisieren. Die Identifikation einer Neutrophilen-Dysfunktion bei Patienten mit CED kann therapeutische Entscheidungen in der Krankenversorgung wesentlich beeinflussen.

Publikationen zur Thematik 

1. Schauer C, Janko C, Munoz LE, Zhao Y, Kienhöfer D, Frey B, Lell M, Manger B, Rech J, Naschberger E, Holmdahl R, Krenn V, Harrer T, Jeremic I, Bilyy R, Schett G, Hoffmann M, Herrmann M. Aggregated neutrophil extracellular traps limit inflammation by degrading cytokines and chemokines. Nature medicine. 2014 May;20(5):511-7.

2. Leppkes M, Roulis M, Neurath MF, Kollias G, Becker C. Pleiotropic functions of TNF-alpha in the regulation of the intestinal epithelial response to inflammation. Int Immunol. 2014 May 12. PubMed PMID: 24821262.

3. Leppkes M, Becker C, Ivanov, II, Hirth S, Wirtz S, Neufert C, et al. RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F. Gastroenterology. 2009 Jan;136(1):257-67. PubMed PMID: 18992745

4. Schorn C, Frey B, Lauber K, Janko C, Strysio M, Keppeler H, … et Herrmann M. Sodium overload and water influx activate the NALP3 inflammasome. J Biol Chem. 2011 Jan 7;286(1):35-41.

5. Schorn C, Janko C, Latzko M, Chaurio R, Schett G, Herrmann M. Monosodium urate crystals induce extracellular DNA traps in neutrophils, eosinophils, and basophils but not in mononuclear cells. Frontiers in immunology. 2012;3:277.

 

 

 
 
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