TP Rho Proteine

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Teilprojekt Rho Proteine

Funktionelle Charakterisierung von prenylierten Rho Proteinen in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Projektleiter

Dr. med. Imke Atreya, PhD
Telefon: 09131 85-39602
Fax: 09131 85-35959
E-Mail: imke.atreya@uk-erlangen.de
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Unser Beitrag

In der multifaktoriellen Pathogenese der CED spielt die gestörte Barrierefunktion des Darmepithels eine zentrale Rolle. Allerdings ist bisher nur unvollständig verstanden, durch welche molekularen Mechanismen und intrazellulären Signalwege der Verlust der epithelialen Integrität im Darm von CED Patienten bedingt wird. Ausgehend von eigenen Vordaten, die eine verminderte Membran-Assoziation von Rho-A und eine reduzierte Expression des Prenylierungsenzyms GGTase-I in intestinalen Epithelzellen von CED Patienten aufzeigten, möchten wir nun die Bedeutung von Rho GTPasen und Prenylierung im Darmepithel für die intestinale Homöostase analysieren.

Mit Hilfe von experimentellen Modellen wird es möglich sein, die Auswirkung einer Epithel-spezifischen Rho-A-Defizienz auf den Verlauf einer chronischen Kolitis detailliert zu beschreiben. Das Aktivierungsprofil von Rho-A im intestinalen Epithel wird sowohl unter physiologischen Bedingungen wie auch im chronisch entzündeten Zustand im Darmgewebe analysiert, um Rückschlüsse auf die exakte Funktion und pathogenetische Relevanz des Proteins ziehen zu können. Weiterhin werden wir uns mit der Rolle von Proteinprenylierung im intestinalen Epithel von CED Patienten beschäftigen. Hierbei wird es unser Ziel sein, Proteine zu identifizieren, deren Prenylierungsstatus sich unter entzündlichen Bedingungen verändert, die somit eine potentielle Relevanz für die CED Pathogenese aufweisen und interessante Kandidaten für weiterführende translationale Studien darstellen könnten.

Publikationen zur Thematik

1. Zenker S, Panteleev-Ivlev J, Wirtz S, Kishimoto T, Waldner MJ, Ksionda O, Tybulewicz VL, Neurath MF, Atreya I. A key regulatory role for Vav1 in controlling lipopolysaccharide endotoxemia via macrophage-derived IL-6. J Immunol. 2014. 192(6):2830-6.

2. Zenker S, Neurath MF, Atreya I. Targeted inhibition of Vav1 activity does not favour development of colitis-associated colon cancer. Inflamm Bowel Dis. 2013. 19(5):E72-3.

3. Neufert C, C. Becker, Ö. Türeci, M.j. Waldner, I. Backert, K. Floh, I. Atreya, M. Leppkes, A. Jefremow, M. Vieth, R. Schneider-Stock, P. Klinger, F.R. Greten, D.W. Threadgill, U. Sahin, M.F. Neurath. Tumor fibroblast-derived epiregulin promotes growth of colitis-associated neoplasms through ERK. J Clin Invest. 2013. 123(4):1428-43.

4. Atreya R, M. Zimmer, B. Bartsch, M.J. Waldner, I. Atreya, H. Neumann, K. Hildner, A. Hoffman, R. Kiesslich, A.D. Rink, T.T. Rau, S. Rose-John, H. Kessler, J. Schmidt, M.F. Neurath. Antibodies against tumor necrosis factor (TNF) induce T-cell apoptosis in patients with inflammatory bowel diseases via TNF receptor 2 and intestinal CD14⁺ macrophages. Gastroenterology. 2011. 141(6):2026-38.

5. Atreya I, M.F. Neurath. Understanding the delayed onset of action of azathioprine in IBD: are we there yet? Gut. 2009. 58(3):325-6.

6. Atreya I, R. Atreya, M.F. Neurath. NF-kappaB in inflammatory bowel disease. J Intern Med. 2008. 263(6):591-6.
 
7. Atreya I, C.C. Schimanski, C. Becker, S. Wirtz, H. Dornhoff, E. Schnürer, M.R. Berger, P.R. Galle, W. Herr, M.F. Neurath. The T-box transcription factor eomesodermin controls CD8 T cell activity and lymph node metastasis in human colorectal cancer. Gut. 2007. 56(11):1572-8.

8. Atreya R, Atreya I, Neurath MF. Novel signal transduction pathways: analysis of STAT-3 and Rac-1 signaling in inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci. 2006. 1072:98-113. Review.

9. Poppe D+, Tiede I (now: Atreya I)+, Fritz G, Becker C, Bartsch B, Wirtz S, Strand D, Tanaka S, Galle PR, Bustelo XR, Neurath MF. Azathioprine suppresses ezrin-radixin-moesin-dependent T cell-APC conjugation through inhibition of Vav guanosine exchange activity on Rac proteins. J Immunol. 2006. 176(1):640-51. +equal co-first authorship

10. Tiede I (now: Atreya I), Fritz G, Strand S, Poppe D, Dvorsky R, Strand D, Lehr HA, Wirtz S, Becker C, Atreya R, Mudter J, Hildner K, Bartsch B, Holtmann M, Blumberg R, Walczak H, Iven H, Galle PR, Ahmadian MR, Neurath MF. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest. 2003. 111(8):1133-45.

 
 
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Zusammenfassung