TP Treg

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Teilprojekt Treg

Charakterisierung und Expansion von regulatorischen T Zellen zur Etablierung einer Zellbasierten Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)

Projektleiter

Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Telefon: 09131 85-35204
Fax: 09131 85-35209
E-Mail: med1-direktion@uk-erlangen.de
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Dr. Caroline J. Bosch-Voskens, MD, PhD
Telefon: 09131 85-35000
Fax: 09131 85-33902
E-Mail: caroline.bosch-voskens@uk-erlangen.de
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Unser Beitrag

Regulatorische CD4+CD25+Foxp3+ Zellen (Treg) stellen eine wichtige Gruppe von T Lymphozyten mit potenten antinflammatorischen Eigenschaften dar, die auch therapeutisch eingesetzt werden können. Bei der experimentellen T Zell-mediierten Colitis zeigte sich durch Treg Transfer ein kurativer Effekt, beim Menschen wurde dieser Ansatz noch nicht getestet.

Bei den CED kommt es zu einer unzureichenden Expansion funktionell aktiver regulatorischer T Zellen im Darm, die die lokale, massive Expansion von Effektor T Zellen nicht ausreichend kompensieren kann. Im vorliegenden Projekt sollen daher zwei wesentliche Schwerpunkte verfolgt werden. Erstens sollen die bislang ungenügend charakterisierten prä-existenten Treg (= sog. natural Treg, nTreg) im Blut und Darm bei CED Patienten charakterisiert werden; insbesondere sollen auch molekulare Mechanismen der IL-10 und TGF-beta-abhängigen Signaltransduktion analysiert werden. Ferner sollen Mechanismen ihrer Proliferation und Expansion studiert und gleichzeitig die Möglichkeit der Induktion stabiler Foxp3+ Treg (iTreg) aus Foxp3 negativen CD4+ T Zellen untersucht werden. Zweitens sollen GMP (Good Manufacturing Practice) konforme Protokolle für die optimierte Expansion von nTreg etabliert und validiert werden, um eine Herstellungserlaubnis
zu erhalten. Danach soll den regulatorischen Behörden und der Ethikkommission ein Studienprotokoll nach GCP (Good Clinical Practice) Vorgaben vorgelegt werden, um eine Phase I Studie zum adoptiven Transfer von nTreg bei CED Patienten durchführen zu können. Es soll hierdurch eine neue, Zell-basierte Therapieform für CED entwickelt werden.

Publikationen zur Thematik

1. Neurath, M.F. Cytokines in inflammatory bowel diseases. Nat. Rev. Immunol. 2014 May;14(5):329-42.

2. Neurath, M.F. New targets for mucosal healing and therapy in inflammatory bowel diseases. Mucosal Immunol. 2014 Jan;7(1):6-19.

3. Fantini, M.C., C. Becker, I. Tubbe, A. Nikolaev, H. A. Lehr, P. Galle, M. F. Neurath. Transforming growth factor beta induced FoxP3+ regulatory T cells suppress Th1 mediated experimental colitis. Gut. 2006. 55: 671-680.

4. Becker, C. & M.C. Fantini, C. Schramm, H.A. Lehr, S. Wirtz, A. Nikolaev, J. Burg, S. Strand, R. Kiesslich, S. Huber, H. Ito, N. Nishimoto, K. Yoshizaki, T. Kishimoto, P.R. Galle, M. Blessing, S. Rose-John, and M.F. Neurath. TGF-beta suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling. Immunity. 2004. 21:491-501.

5. Fantini, M.C., C. Becker, G. Monteleone, F. Pallone, P.R. Galle, and M.F. Neurath. TGF-beta induces a regulatory phenotype in CD4+CD25- T cells through Foxp3 induction and down-regulation of Smad7. J. Immunol. 2004. 172:5149-5153.

6. Fantini, M.C., A. Rizzo, D. Fina, R. Caruso, M. Sarra, C. Stolfi, C. Becker, T.T. MacDonald, F. Pallone, M.F. Neurath, and G. Monteleone. Smad7 controls resistance of colitogenic T cells to regulatory T cell-mediated suppression. Gastroenterology. 2009. 136:1308-1316.

7. Neufert, C., C. Becker, S. Wirtz, M.C. Fantini, B. Weigmann, P.R. Galle, and M.F. Neurath. IL-27 controls the development of inducible regulatory T cells and Th17 cells via differential effects on STAT1. Eur. J. Immunol. 2007. 37:1809-1816.

8. Fantini, M.C., S. Dominitzki, A. Rizzo, M.F. Neurath, and C. Becker. In vitro generation of CD4+CD25+ regulatory cells from murine naïve T cells. Nature Protocols 2007. 2:1789-1794.

9. Voskens, C.J., S. Goldinger, C. Loquai, C. Robert, K. Kaehler, C. Berking, T. Bergmann, C. Bockmeyer, T. Eigentler, M. Fluck, C. Garbe, R. Gutzmer, S. Grabbe, A. Hauschild, R. Hein, G. Hundorfean, A. Justich, U. Keller, C. Klein, C. Mateus, P. Mohr, S. Paetzold, I- Satzger, D. Schadendorf, M. Schlaeppi, G. Schuler, B. Schuler-Thurner, U. Trefzer, J. Ulrich, J. Vaubel, R. von Moos, P. Weder, T. Wilhelm, D. Göppner, R. Dummer, and L. Heinzerling. The price of tumor control: an analysis of rare side effects of anti-CTLA-4 therapy in metastatic melanoma from the ipilimumab network. PLoS One 2013. 8:e53745.

10. Dietel, B., I. Cicha, C.J. Voskens, E. Verhoeven, S. Achenbach, CD Garlichs. Decreased numbers of regulatory T cells are associated with human atherosclerotic lesion vulnerability and inversely correlate with infiltrated mature dendritic cells. Atherosclerosis 2013. 230(1):92-99

 
 
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Zusammenfassung