Was sind Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Was sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen?

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die Prototypen in Schüben verlaufender chronischer Entzündungen des Darms. Derzeit leiden mehr als 300.000 Bundesbürger an derartigen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Zu den Entzündungsprozessen im Darm kommen häufig extraintestinale Manifestationen (z.B. Arthritis, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, primär sklerosierende Cholangitis) hinzu. Aufgrund des chronischen, in Schüben verlaufenden Charakters müssen Erkrankte häufig eine erhebliche Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität oder ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit hinnehmen.

Warum wir Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen erforschen

Derzeit können Patienten nur symptomatisch behandelt werden. Eine ursächliche Therapie ist nicht möglich. Akute Schübe werden medikamentös oftmals noch mit Kortikosteroiden behandelt. Diese Behandlung führt jedoch nur bei einem Teil der Patienten zu einer Remission. Viele Patienten entwickeln dagegen langfristig ein Steroid-refraktäres oder Steroid-abhängiges Krankheitsbild, welches trotz des zusätzlichen Einsatzes weiterer immunsuppressiver Substanzen wie Azathioprin, Cyclosporin A, 6-Mercaptopurin und Methotrexat in einigen Fällen nur schwer zu therapieren ist. Eine intensive Erforschung der Erkrankung hat zur Entwicklung von Antikörper-basierten Therapien, wie z.B. die Verabreichung von Antikörpern gegen den Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-alpha). Diese haben erheblich zu einer Verbesserung in der klinischen Therapie der CED beigetragen. Allerdings können auch mit solchen Biologicals Nebenwirkungen (z.B. Infektionen, Tuberkulose) auftreten und es sprechen langfristig nur Untergruppen von Patienten auf diese Behandlungen an. Intensiv diskutiert wird aktuell auch die Frage, zu welchem Zeitpunkt eine intensivierte, kombinierte Immunsuppression der CED durchgeführt werden sollte. Hierbei steht das Konzept einer frühzeitigen Intervention (TOP-DOWN) dem einer Stufentherapie (STEP-UP) gegenüber. Zusammenfassend bleiben die CED trotz des Einsatzes neuer immunsuppressiver Medikamente oftmals schwer therapierbar, so dass weitere Studien zur Pathophysiologie der CED erforderlich scheinen, um die Therapie dieser Erkrankungen zu optimieren.

Wie entstehen Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen?

Die den CED zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse sind unzureichend untersucht. Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben jedoch zu der Erkenntnis geführt, dass neben Umweltfaktoren und genetischen Faktoren (NOD2-Gen, Autophagie- und Barrieregene, Defensine, STAT3, IL-23R) eine fehlgesteuerte Aktivierung des intestinalen Immunsystems ein zentraler pathogenetischer Faktor für die Krankheitsentstehung ist. Während sich der gesunde Darm durch ein Gleichgewicht von immunstimulatorischen und immunregulatorischen Mechanismen auszeichnet, sind die unter physiologischen Bedingungen wirksamen protektiven Mechanismen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen nicht in der Lage, die Immunantwort zu kontrollieren. Als Folge davon kommt es zu einer unkontrollierten Aktivierung von Immunzellen, woraus eine Zerstörung der Darmschleimhaut resultieren kann. Bei CED-Patienten kann in Übereinstimmung mit diesem Modell eine starke Aktivierung von mukosalen Antigen-präsentierenden Zellen und T-Lymphozyten beobachtet werden. Als Folge dieser Aktivierung kommt es im Darm zu einer vermehrten Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine, die vermutlich zur Aufrechterhaltung der Entzündungsprozesse beitragen.

Neben einer fehlgesteuerten Immunantwort weisen aktuelle Daten aus Tiermodellen für CED auch auf eine Schlüsselrolle von darmresidenten Zellen, insbesondere Epithelzellen, Makrophagen und Innate Lymphoid Cells (ILC) hin. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann außerdem davon ausgegangen werden, dass die bakterielle Flora im Darm eine entscheidende Rolle in der Immunpathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen spielt. Neben bakteriellen werden auch virale Einflüsse bei CED diskutiert, obgleich die Relevanz von Viren für CED beim Menschen unbewiesen ist. Das unkontrollierte Eindringen von Bakterien in die Mukosa wird bei gesunden Menschen durch die epitheliale Barriere verhindert. Es wird vermutet, dass bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen diese Barriere nicht mehr effektiv funktioniert. Durch Verlust der mukosalen Barrierefunktion kommt es zu einem fortwährenden Kontakt bakterieller Antigene mit Zellen des Immunsystems in der Lamina Propria.

 

 

 

 
 
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