Projekte

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe Mukosale Immunregulation und Intestinale Zellbiologie (Prof. Dr. rer. nat. Christoph Becker)

Aktuelle Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe


Regulation der programmierten Nekrose (Nekroptose)

Bis vor wenigen Jahren wurden die Begriff programmierter Zelltod und Apoptose synonym verwendet, da nur bei dieser Form des Zelltods die Zelle selbst die Abläufe bestimmt und ein Art Selbstmordprogramm ausführt. Als Nekrose dagegen bezeichnete man eine unkoordinierte (passive) Form des Zelltods nach irreversibler Zellschädigung, beispielsweise durch mechanische Verletzung, Zellgifte, durch thermische Einflüsse oder Krankheitserreger. Beide Formen des Zelltods können aufgrund morphologischer Charakteristiken mikroskopisch unterschieden werden.

Durch Forschungsergebnisse der letzten Jahre konnte jedoch eine neue Form des Zelltods, die sogenannte Nekroptose, identifiziert und charakterisiert werden. Die Nekroptose kombiniert interessanterweise apoptotische und nekrotische Merkmale. Morphologisch betrachtet kann sie nicht von der Nekrose unterschieden werden. Andererseits ist sie von dieser klar abgrenzbar, da sie keinen passiven Prozess darstellt, sondern durch geregelte Signalwege ausgelöst werden kann. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen entsprechen dabei sehr stark denen der Apoptose, da beide Prozesse über ähnliche intrazelluläre Proteinkomplexe reguliert werden.

Erste Hinweise auf diese neue Form des Zelltods erlangten Wissenschaftler durch Studien, in denen in vivo die physiologische Relevanz von Apoptose erforscht werden sollte. Diese führten zu der Erkenntnis, dass die Moleküle Caspase-8 und FADD, zusätzlich zu ihrer Funktion in der Initialisierung von Apoptose, weitere Apoptose-unabhängige Aufgaben in der Regulation des Zellüberlebens besitzen. Zur selben Zeit konnten Forscher nach Stimulation von Apoptose unter bestimmten experimentellen Bedingungen Zellen beobachten, die sich morphologisch stark von denen apoptotischer Zellen unterschieden. So konnten in diesen Zellen intakte Zellkerne sowie ein Anschwellen der gesamten Zelle und einzelner Zellorganellen beobachtete werden, typische Merkmale nekrotischer Zellen. Somit konnten die Forscher zeigen, dass eine regulierte Aktivierung des externen Apoptosesignalwegs einen morphologisch der Nekrose entsprechenden Zelltod verursachen kann, der heute bekannten Nekroptose. Durch ergänzende in vitro Experimente gelang es schließlich, die der Nekroptose zugrundeliegenden Moleküle zu identifizieren. Diese gehören zur Familie der Kinasen und beinhalten das „receptor-interacting-protein 1 (RIP1), RIP3, sowie das Protein MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein). Unter physiologischen Bedingungen wird die Aktivierung dieser Proteine durch Caspase-8 blockiert. Wenn Caspase-8 Aktivität allerdings durch genetische Deletion, pharmakologische Methoden oder  zelluläre Inhibitoren (z.B. cFLIPs) blockiert ist, kann eine Inaktivierung von RIP1 durch Caspase-8 nicht mehr gewährleistet werden. Wird in einer Zelle RIP3 exprimiert, kann diese dann mit RIP1 interagieren, wodurch eine Autophosphorylierung beider Kinasen eingeleitet wird. Dies führt wiederum zur Phosphorylierung und Aktivierung von MLKL und letztendlich zur Nekroptose.

Wichtige Ziele bei der Erforschung der Nekroptose sind nicht nur die Aufklärung der zellulären Signalwege und die Erforschung der Bedeutung von Nekroptose bei verschiedenen Erkrankungen, sondern auch die Entwicklung von spezifischen und einfachen Nachweisverfahren für Nekroptose und für die Abgrenzung von Nekroptose von anderen Formen des Zelltods. Hier scheinen nach derzeitigem Kenntnisstand interdisziplinäre Ansätze wie die Verknüpfung optischer/physikalischer und immunologischer Nachweisverfahren (Immunophysics) vielversprechend.     

Bedeutung der Zelltodregulation bei der Entstehung von Darmentzündung und Darmkrebs

Unsere Daten zeigen, dass sowohl die aktivierte als auch die inhibierte Form der Caspase-8 eine Aktivierung von programmiertem Zelltod vermittelt (siehe Abbildung). Es bedarf somit einer strikten Kontrolle der Expression und Aktivität der Caspase-8 um ein Überleben der Zellen zu gewährleisten. Seit der Entdeckung der Nekroptose konnte eine Beteiligung dieser Form des Zelltods bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen gezeigt werden. Mit unseren eigenen Arbeiten haben wir wesentlich zum Verständnis der Bedeutung und Regulation der Nekroptose beigetragen. Unsere gegenwärtigen Projekte untersuchen die pathophysiologische Relevanz der Nekroptose bei Erkrankungen des Darms.


Regulation von intestinalen Epithelzellen durch das mukosale Immunsystem

 
 
 
 
 
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Zusammenfassung