Thema Darm

Medizin 1

Direktor:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Arbeitsgruppe Mukosale Immunregulation und Intestinale Zellbiologie (Prof. Dr. rer. nat. Christoph Becker)

Der Darm - Ein Organ mit vielen Superlativen

Unser Darm ist ein besonders interessantes Organ. Neben der Bereitstellung von Nährstoffen für unseren Körper ist der Darm auch ein überaus wichtiges Organ für unser Immunsystem. Wussten Sie, dass der Darm den überwiegenden Teil der Immunzellen unseres Körpers beheimatet? Der Grund hierfür liegt in der Tatsache, dass der Darm mit seiner Oberfläche von ca. 300 qm die größte Grenzfläche unseres Körpers zur Außenwelt bildet. Über diese steht der Darm in ständigem Kontakt mit den Bestandteilen der Nahrung und den Bakterien der Darmflora.

Die äußerste Grenzschicht wird durch Epithelzellen gebildet; Zellen deren Funktion es einerseits ist, die Aufnahme von Nährstoffen aus der Nahrung zu gewährleisten, andererseits müssen sie den unkontrollierten Eintritt von Stoffen in den Körper unbedingt verhindern. Epithelzellen stellen somit eine Art gut bewachte Grenze da. Unterhalb der Epithelzellen, tiefer in der Darmwand, befinden sich die Zellen des Immunsystems der Darmschleimhaut. Die wichtige Aufgabe dieser Zellen besteht darin, aufgenommene Stoffe aus unserer Nahrung und die Bakterien in unserem Darm zu überprüfen. Sie müssen die wichtige Entscheidung treffen, ob Stoffe die in unseren Körper gelangen schädlich oder harmlos sind, ob sie also bekämpft werden müssen oder toleriert werden können.

Ergebnisse unserer und anderer Arbeitsgruppen zeigen, dass unabhängig voneinander, sowohl ein Defekt der Epithelzellen, als auch eine unregulierte Immunantwort zu einem Zusammenbruch des immunologischen Gleichgewichtes im Darm führt. Als Folge davon kann es zur Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa) kommen. Eine weitere mögliche Folge unkontrollierter Immunreaktionen im Darm ist die Entstehung von Darmkrebs.

Das Darmepithel und dessen Bedeutung für den gesunden und erkrankten Darm

Der menschliche Darm beherbergt eine enorme Zahl von Bakterien (in der Abbildung rot gefärbt). Diese sind normalerweise unschädlich für den Körper und helfen sogar bei der Nahrungsverwertung. Wenn sie jedoch unkontrolliert in die Darmwand eindringen (einzelne rot gefärbte Zelle in der Abbildung rechts), können diese Bakterien gefährlich werden und Krankheiten verursachen. Daher ist die Darmoberfläche von einer dünnen Zellschicht so genannter Epithelzellen bedeckt (blau gefärbte Zellkerne aussen), die als Barriere wirken und die Bakterien vom Eindringen in die Darmwand abhalten. Epithelzellen sind hochspezialisierte Zellen. Sie bilden einerseits eine dichte Schutzschicht, andererseits produzieren sie zusätzlich Stoffe mit denen sie Keime auf Distanz halten oder gar abtöten können. Die Mechanismen, die diese Barriere – und somit einen gesunden Darm – erhalten, sind weitgehend unbekannt. Die Untersuchung der molekularen Mechanismen dieser epithelialen Barriere ist eines der Themen unserer Arbeitsgruppe.
Intestinale Epithelzellen spielen auch bei der Erforschung der Entstehung von Darmkrebs eine entscheidende Rolle, denn aus diesen Zellen entstehen letztlich die Tumore. Mittels molekularbiologischer Methoden und experimenteller Krankheitsmodelle für Darmentzündung und Darmkrebs untersuchen wir die Rolle des STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), des SMAD (Small Mother Against Decapentaplegic) und des NFkappaB (Nuclear Factor kappa B) Signalweges sowie die Rolle von Proliferation, Differenzierung und Zelltod in Epithelzellen des Darmes. 

Der Darm ist das größte und vermutlich wichtigste Immunorgan des Körpers

Unterhalb der Epithelschicht befinden sich Zellen des Darm-Immunsystems, der größten Anhäufung von Immunzellen im Körper. Es erkennt eindringende pathogene (krankheitsauslösende) Bakterien und erzeugt eine starke Immunreaktion, um die Eindringlinge zu bekämpfen. Im Zuge der Bekämpfung der Bakterien produzieren die Zellen des Immunsystems eine Vielzahl von Stoffen, die letztendlich die Symptome der Entzündung verursachen. Um eine ungewollte Darmentzündung durch Bestandteile der Nahrung oder durch die unzähligen harmlosen Bakterien der Darmflora zu verhindern, muss das Immunsystem im Darm tolerant gegenüber diesen harmlosen Eindringlingen sein. Für die Toleranz im Darm spielen nach derzeitigem Erkenntnisstand insbesondere spezialisierte Zellen des Immunsystems, sogenannte regulatorische T-Zellen eine wichtige Rolle. Ein wichtiges Thema unserer Arbeitsgruppe sind die molekularen Mechanismen der Entstehung dieser Zellen im Darm. Hierbei spielt nach derzeitigem Kenntnisstand insbesondere der Botenstoff TGF-beta (Transforming Growth Factor beta) eine entscheidende Rolle. Daten unserer und anderer Arbeitsgruppen belegen, dass TGF-beta das genetische Programm aktivierter T-Lymphozyten so verändert, dass diese zu regulatorischen T-Zellen werden. Eine solche Reprogrammierung menschlicher T-Zellen stellt ein attraktives Konzept für die Behandlung von Patienten mit Autoimmunerkrankungen und chronisch entzündlichen Erkrankungen dar. Unsere aktuellen Forschungsprojekte untersuchen Moleküle, die für die intrazelluläre Weiterleitung des TGF-beta Signals von der Zelloberfläche in den Zellkern verantwortlich sind. 

Das Darmepithel als Kommunikationsschnittstelle zwischen Darmflora und Immunsystem

Das Darmepithel hat nicht nur die Funktion einer Barriere des Körpers gegenüber dem Darminhalt und den dort lebenden Bakterien, es vermittelt auch zwischen der Darmflora und dem Immunsystem. Es erkennt Signale des Immunsystems und übersetzt sie in Signale, die direkten Einfluss auf die Zusammensetzung der Darmflora haben. Umgekehrt nimmt das Darmepithel Signale der Bakterien der Darmflora war und übersetzt sie in Signale, die das Immunsystem beeinflussen. Die nachfolgende Abbildung zeigt die Antwort des Darmepithels auf IL-22, eines Zytokin, das von Immunzellen im Darm gebildet wird und in Epithelzellen eine Signalkaskade auslöst, die zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT3 führt. Zu den Zielgenen von STAT3 gehört REG3beta, ein anti-mikrobielles Peptid, welches von Epithelzellen freigesetzt wird und die Zusammensetzung der Darmflora beeinflusst.


Ausgewähle eigene Arbeiten:
1) Wittkopf et al. Cellular FLICE-Like Inhibitory Protein Secures Intestinal Epithelial Cell Survival and Immune Homeostasis by Regulating Caspase-8. Gastroenterology. 2013. 145(6):1369-79.
2) Günther et al. Caspase-8 regulates TNF-alpha-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 2011. 477(7364):335-9.
3) Pickert et al. STAT3 links IL-22 signalling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing. J. Exp. Med. 2009. 206(7):1465-72.
4) Nenci und Becker et al. Epithelial NEMO/IKK-gamma links innate immunity to chronic intestinal inflammation. Nature. 2007. 29;446(7135):557-61.
5) Becker et al. TGF-beta suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling. Immunity. 2004. 21(4): 491-501.

 
 
 
 
 
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